길로연구소, 연골·뼈 분화과정 조절 새 단백질 발견

연세대·日 츠쿠바대학·메드팩토·테라젠이텍스 등과 공동연구 성과

국내 연구진이 만성 난치성 골관절질환인 골다공증과 류마티스 관절염 등 다양한 연골·뼈 손실 치료를 위한 연구에 중요한 역할을 하는 새로운 단백질을 발견했다.

재단법인 길로연구소(이하 길로)는 연세대학교, 일본 츠쿠바대학교, 테라젠이텍스, 메드팩토와 공동연구를 통해 MAST4 단백질이 중간엽 줄기세포(MSC, Mesenchymal Stem Cell)의 연골 세포나 뼈 세포로의 분화를 결정하는 핵심 단백질이라는 것을 세계 최초로 규명했다고 14일 밝혔다.

연구팀에 따르면 중간엽 줄기세포의 연골 및 뼈 분화는 Sox9, Runx2와 같은 핵심 전사 인자, 그리고 TGF-beta, Wnt/beta-catenin 신호 전달 체계에 의해 정교하게 조절되는 것으로 알려져 있다. 하지만 개별 분화의 방향을 결정하는 핵심 요소에 대한 연구는 부족해 실제 세포 치료로 구체적으로 응용하는데 있어 어려움이 있는 실정이었다.

이번 연구에서 연구팀은 MAST4 단백질이 MSC의 연골 분화를 억제하는 반면, 뼈 분화는 촉진시킨다는 사실을 밝혀냈다. MAST4 단백질이 없으면 MSC가 연골세포로 분화를 하고, MAST4 단백질이 많아지면 MSC가 골세포로 분화된다는 사실을 세계 최초로 증명했다.

연구진은 기능이 잘 알려지지 않았던 인산화 효소 MAST4 단백질이 연골 분화 과정에서 TGF-beta 신호전달에 의해 억제되는 것을 발견했다. MAST4 단백질은 연골 세포 분화와 연골 재생에 핵심적인 역할을 하는 Sox9 단백질에 작용해 분해를 유도시킨다. 이 MAST4를 겹핍시키면 SOX9 단백질이 분해되지 않고 양이 많아져서 연골을 구성하는 대부분의 단백질의 유전자의 발현을 현저하게 증가시키는 것을 연골 분화 세포 및 MAST4 유전자 결핍 생쥐의 연골 내골화 과정(Endochondral ossification)을 통해 확인했다.

대부분의 중간엽 줄기세포에서 MAST4 단백질의 양이 현저하게 낮은데 뼈 생성에 중요한 인자로 알려진 Wnt 신호를 활성화시키면 MAST4 단백질이 분해되지 않고 안정화되기 때문에 양이 많아지게 된다. MAST4 단백질은 뼈 생성에 핵심 전사 인자인 beta-catenin을 활성화시켜 뼈 형성에 필요한 조골세포의 증식과 분화에 중요한 역할을 하는 전사인자인 Runx2를 활성화시켜 뼈 분화를 유도시킨다는 사실을 규명했다.

연구팀은 MAST4 단백질이 결핍된 줄기세포를 생쥐의 피하에 접종 이식했을 때 중간엽 줄기세포의 연골 분화 및 생성이 촉진되는 것도 확인했다. 또한 토끼의 연골 손상 치료 모델에서는 MAST4 단백질이 결핍된 인간 유래 골수세포를 이식했을 때 손상된 연골 조직을 완벽하게 재생시킨다는 사실을 확인할 수 있었다.

(제공=길로연구소)

이번 연구로 기존에 알려진 TGF-beta 및 Wnt 신호 전달의 중요한 중심 매개체인 MAST4 단백질을 발견하고 뼈 연골 분화과정의 연결 관계를 새롭게 풀어냄에 따라 향후 골관절질환의 치료에 상당히 기여할 것으로 기대된다.

특히 MSC는 면역원성이 낮아 자가 또는 상동의 세포를 모두 사용할 수 있어 세포의 확보가 용이하고, 유전자 가위로 간단히 MAST4 단백질의 유전자를 제거한 후 이들 MSC를 이식하면 되기 때문에 연골재생의 획기적인 치료가 될 가능성이 높기에 이 분야의 재생의학에 크게 기여할 것으로 전망된다.

길로연구소 소장을 맡고 있는 김성진 메드팩토 대표는 “MAST4 단백질은 중간엽 줄기세포의 분화 ‘방향을 결정’하는 인자”라며 “MAST4 단백질이 TGF-beta 및 Wnt 신호 전달을 매개하는 것을 새롭게 발견함으로써 퇴행성 관절염 및 골다공증등 다양한 골관절 질화에 효과적인 세포 치료 기술을 개발하기 위한 기반 연구를 마련했다”고 평가했다.

이번 연구결과는 세계적으로 권위의 학술지 네이처(Nature) 온라인 자매지인 ‘네이처 커뮤니케이션(Nature Communications) 7월호에 게재됐다.